Terápia

A PANS terápia három fő pillére:

1. infekció kezelése
2. immunmoduláció (idegrendszeri gyulladás kezelése)
3. pszichiátriai tünetek kezelése

Infekció kivizsgálása

Streptococcus fertőzés

• Klinikum: pharyngitis, tonsillitis (petechiák, málnanyelv), skarlát, impetigo, cellulitis (pl. orbánc). Ha migráló polyarthritis, erythema marginatum/nodosum, chorea jelentkezik, akkor mindenképp indokolt kardiológiai vizsgálat! (Rheumás carditis?)
• Garatváladék (gyorsteszt) — 17%-ban álnegatív! — nem is csak garat (perianalis, vaginalis, fog lepedék…)

• Szerológia — 2-4x-es emelkedés:

  • anti-streptolysin O (ASO): 1-4 héttel az infekció után
  • anti-DNAse B (ADB): 6-8 héttel az infekció után

  Jelentős limitációi vannak, akár 40%-ban álnegatív lehet, ezért fontos lehet ismételni!

Egyéb lehetséges infekciók kizárása

Gyakran áll PANS flare hátterében:

• Influenza
• Sinusitis
• Mycoplasma pneumoniae (IgM, PCR)

Immunsuppressio előtt fontos egyéb lehetséges occult/opportunista fertőzések kizárása (pl.:TBC, gombák, hepaB).

Infekció kezelése

Streptococcus

• Elsőként választandó: penicillin, amoxicillin + klavulánsav (utóbbi a GLT1 transzporter emelése miatt a glutamát szint csökkentésével plusz előnnyel jár!)

• Allergia esetén: cephalexin, clindamycin, clarithromycin, azythromycin (CAVE: hosszú QT, 5-10% resistentia)

A kezelést 2-7 nappal követően kontroll tenyésztés javasolt – ha a fertőzés még mindig fennáll, újra kezeljük.

A secunder profilaxist mérlegelni kell súlyosabb eseteknél, a rheumás láz mintájára.

Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis

Gerber M.A., Baltimore R.S., Eaton C.B., Gewitz M., Rowley A.H., Shulman S.T., Taubert K.A.

Circulation. 2009 Mar 24;119(11):1541-51.

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.191959

Egy vizsgálat során 371 PANS/PANDAS páciensnél min. 5 év penicillin adása során 88% (PANS) ill. 75% (PANDAS) tünetei javultak hosszú távon.

Clinical-Serological Characterization and Treatment Outcome of a Large Cohort of Italian Children with Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infection and Pediatric Acute Neuropsychiatric Syndrome

Lepri G., Rigante D., Bellando Randone S.B., Meini A., Ferrari A., Tarantino G., Cunningham M.W., Falcini F.

J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019 Oct;29(8):608-614

doi: 10.1089/cap.2018.0151

Penicillin/azithromycin prophilaxis hatásosan csökkentette a streptococcus infekciók és a neuropszichiátriai exacerbatiok számát is PANDAS betegekben.

Antibiotic prophylaxis with azithromycin or penicillin for childhood-onset neuropsychiatric disorders

Snider L.A., Lougee L., Slattery M., Grant P., Swedo S.E.

Biol Psychiatry. 2005; 57(7): 788-792

doi: 10.1016/j.biopsych.2004.12.035

A közeli kontaktok streptococcus irányú szűrése is fontos, mivel direkt infekció nélkül is okozhat flare-t!

Egyéb felső légúti fertőzések

• Sinusitis gyakran áll a flare hátterében – Akut esetén első választás általában az Augmentin. Krónikus esetén szakvizsgálat javasolt!
• Influenza: Betegség esetén oseltamivir (Tamiflu) kezelés javasolt, megelőzésképp vakcináció.
• Mycoplasma pneumoniae
  • Kivizsgálás: IgM, PCR. Husszú improduktív köhögés jellemző.
  • Terápia: makrolidok, tetraciklinek
• Gastrointestinalis-, fogászati infekciók, herpes simplex, varicella, Epstein-Barr virus, enterovirusok – PANS flare triggerként szerepelhetnek.

Immunmoduláció

Enyhe – középsúlyos esetben

(zavaró tünetek, napi 1-2 órát vesznek el)

Non-steroid gyulladáscsökkentők

Adagolás:

• Ibuprofen: 10 mg/ttkg (max. 600 mg) 6-8 óránként
• Naproxen: 10 mg/ttkg (max. 500 mg) 12 óránként
• Celecoxib: 10-25 kg: 2 * 50 mg / nap; 25 kg felett: 2 x 100 mg / nap — kevésbé hatékony lehet a fentieknél, de gastrointestinalisan kíméletesebb

Alkalmazás:

• Étkezés közben, tejjel ill. PPI kiegészítéssel
• Bő folyadékfogyasztás, UV védelem (naptej)
• CAVE: hepatotoxikus gyógyszerekkel, nagy dózisú corticosteroiddal, nyelészavarban kontraindikált
• 6 hetente kíséreljük meg elhagyni — ha a tünetek romlanak, visszaadjuk, és 1.5-6 havonta próbáljuk meg elhagyni. Esetleg steroid próba flare leállítására.
• Tartós NSAID kezelés esetén 3-6 havonta labor kontroll:
  • májenzimek
  • karbamid/kreatinin
  • kvalitatív vérkép
  • húgysav

Hatásai:

• COX gátlás → csökkent PG szintézis
• csökkentik:
  • T-sejt proliferációt, gyull. cytokineket
  • Th17 választ
  • microglia aktivációt
• csökkentheti a BBB permeaibilitást

Induction of Cyclooxygenase-2 on Activated T Lymphocytes: Regulation of T Cell Activation by Cyclooxygenase-2 Inhibitors

Iñiguez M.A., Punzón C., Fresno M.

J Immunol (1999) 163 (1): 111–119.

doi: 10.4049/jimmunol.163.1.111

Prostaglandin E2 enhances Th17 responses via modulation of IL-17 and IFN-γ production by memory CD4⁺ T cells

Napolitani G., Acosta-Rodriguez E.V., Lanzavecchia A., Sallusto F.

Eur J Immunol. 2009 May;39(5):1301-12.

doi: 10.1002/eji.200838969

Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and Alzheimer-type pathology in aging

Mackenzie I.R., Munoz D.G.

Neurology. 1998 Apr;50(4):986-90.

doi: 10.1212/WNL.50.4.986

Cyclooxygenase Inhibition Limits Blood-Brain Barrier Disruption following Intracerebral Injection of Tumor Necrosis Factor-α in the Rat

Candelario-Jalil E., Taheri S., Yang Y., Sood R., Grossetete M., Estrada E.Y., Fiebich B.L., Rosenberg G.A.

J Pharmacol Exp Ther. 2007 Nov;323(2):488-98.

doi: 10.1124/jpet.107.127035

Steroid

• Pulzus terápia: 5 napon át 1-2 mg/ttkg methylprednisolone (Medrol). Max. kezdő adag 60 mg. 15 óra előtt (alvászavar!). Javulás van, hogy néhány hét után. Eleinte lehet átmeneti romlás.

Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome Response to Oral Corticosteroid Bursts: An Observational Study of Patients in an Academic Community-Based PANS Clinic

Brown K., Farmer C., Farhadian B., Hernandez J., Thienemann M., Frankovich J.

J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017 Sep 1; 27(7): 629–639.

doi: 10.1089/cap.2016.0139

• Ezt több hónapon át is lehet adni.

Steroid treatment response to post SARS-CoV-2 PANS symptoms: Case series

Berloffa S., Salvati A., Pantalone G., Falcioni L., Rizzi M.M., Naldini F., Masi G., Gagliano A.

Front Neurol. 2023; 14: 1085948.

doi: 10.3389/fneur.2023.1085948

• Ha javul tőle, de utána visszaromlik: hosszabb adagolás, fokozatos leépítéssel – pl.: 1. héten 2mg/ttkg Medrol, 2. héten 1mg/ttkg, 3. héten 0,5mg/ttkg, utolsó héten másnaponta 0,5mg/ttkg (pandasppn.org/steroids/)

Súlyos esetben

(idő 75-100%-át teszik ki; veszélyeztető; 15% testsúly veszteséggel járó anorexia)

• megpróbálható enyhe/középsúlyosban javasolt non-/steroid
• veszélyeztető helyzetben PEX (plasmapheresis) – leggyorsabb

Therapeutic plasma exchange in adolescent and adult patients with autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections

Prus K., Weidner K., Alquist C.

J Clin Apher. 2022 Dec;37(6):597-599.

doi: 10.1002/jca.22023

• ARFID (Avoidant/Restrictive Food Intake Disorder) – hospit.?
• IVIG: 1,5-2g/kg - 2 nap alatt

Evaluation of Intravenous Immunoglobulin in Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome

Melamed I., Kobayashi R.H., O’Connor M., Kobayashi A.L., Schechterman A., Heffron M., Canterberry S., Miranda H., Nazia Rashid N.

J Child Adolesc Psychopharmacol. March 2021; 31(2): 118–128.

doi: 10.1089/cap.2020.0100

Paediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) and intravenous immunoglobulin (IVIG): comprehensive open-label trial in ten children

Hajjari P., Oldmark M.H., Fernell E., Jakobsson K., Vinsa I., Thorsson M., Monemi M., Stenlund L., Fasth A., Furuhjelm C., Johnels J.Å., Gillberg C., Johnson M.

BMC Psychiatry 22, 535 (2022)

doi: 10.1186/s12888-022-04181-x

Pszichiátriai tünetek kezelése

A tünetek mielőbbi kezelése javítja a hosszú távú kimenetelt — a diagnózis felállításától kezdve fontos megkezdeni a szükséges pszichológiai, viselkedési, pszichofarmakológiai beavatkozásokat. PANS esetén a pszichiátriai tüneteknek alapvetően lege artis kezelése javasolt, de a gyógyszerelést a szokottnál alacsonyabb dózissal kezdve, lassan titrálva, mivel a tünetek hátterében központi idegrendszeri gyulladás áll, ezért a páciensek érzékenyebbek a hatóanyagokra ill. azok mellékhatásaira.

Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part I—Psychiatric and Behavioral Interventions

Thienemann M., Murphy T., Leckman J., Shaw R., Williams K., Kapphahn C., Frankovich J., Geller D., Bernstein G., Chang K., Elia J., Susan Swedo S.E

J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017 Sep;27(7):566-573.

doi: 10.1089/cap.2016.0145

OCD

• CBT, szülő edukáció.
• SSRI-k: Fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, clomipramine – alacsony dózistól lassan titrálni! (Egy vizsgálat során 38 PANS gyerek közül 14-nél viselkedési aktivációt okozott.)

Korlátozott táplálékfelvétel

• fizikális állapot felmérés alapján eleinte szükség esetén mesterséges táplálás (NGS).
• ”exposure and response prevention”, relaxáció, szükség szerint OCD farmakoterápia.

Tic

• PANS/PANDAS páciensek 70%-ánál megjelenik.
• Comprehensive behavioral intervention for tics (CBIT), habit reversal training (HRT)
• Haloperidol, aripiprazole, risperidon

Irritabilitás, agresszivitás

• BDZ (szorongás), hangulatstabilizálók, antipszichotikumok (szokottnál kisebb dózisban: Halo 0.025 mg/kg/nap összdózissal kezdve, max 0.05 mg/ttkg/nap)

Szorongás

• CBT, antihistaminok, BDZ-k, SSRI-k

ADHD tünetek

• Hátterében állhat
  • szorongás
  • kognitív és fizikai kimerültség miatti nyugtalanság
  • szenzoros túltelítettség
  • fájdalom
  • vizelési inger
  • katatonia
• Preferált lehet a methylphenidate (nem annyira rontja tiket, OCD-t).

Alvászavar

• alváshigiéné (pl. képernyő)
• diphenhydramine (Daedalon), melatonin, cyproheptadine (Peritol), trazodone (Trittico), Zolpidem

Depresszió

• SSRI-k – elővigyázatosan kis dózisban, mánia mellékhatás lehetősége miatt

Pszichózis

• PANS/PANDAS páciensek min. 25%-ánál jelentkezik hallucináció.
• Más autoimmun encephalitisekben hatásos: aripiprazole (lupus, anti-NMDAR), risperidon (Wilson-kór, anti-NMDAR), olanzapine (anti-NMDAR), haloperidol (anti-NMDAR), quetiapine